冯欣欣、白玉罡课题组在精准靶向杀灭胞内细菌上取得重要突破

近日，化学化工学院冯欣欣副教授团队以及白玉罡教授团队在开发亚细胞精准靶向的新型拟肽剂用于根除胞内金黄色葡萄菌领域取得重要研究进展，研究开发了一种寡聚胍肽类模拟物，可有效靶向并根除吞噬溶酶体腔中的金黄色葡萄球菌，并通过其实验结果将精确靶向亚细胞定位与细胞内抗菌功效联系起来。相关研究成果以题为“Chemical Biology Approach to Reveal the Importance of Precise Subcellular Targeting for Intracellular Staphylococcus aureus Eradication”的研究论文在国际顶级期刊《Journal of the American Chemical Society》上在线发表（https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c09587）。

以金黄色葡萄球菌为代表的细胞内病原菌有时会隐藏在细胞内的小泡中，以确保它们能够持续存活。然而，这些细菌在细胞内持续存活的现象与慢性感染和抗生素耐药性密切相关。传统抗生素由于在细胞内积累和抗菌机制方面存在问题，因此无法有效对抗这些细胞内的持久存活细菌，这为当前的细胞内病原菌治疗带来了巨大的困难。

为了解决这一问题，冯欣欣副教授团队提出了一种策略，即精确定位金黄色葡萄球菌泡囊，以根除这些持久存活的细菌。因此，该团队设计并合成了一种具有双重抗菌机制的寡聚胍类抗菌肽模拟物，用于精确定位和根除吞噬体溶酶体腔中的金黄色葡萄球菌。这项研究不仅证实了这种策略可以最小化这种抗菌模拟物与其他细胞器的相互作用，从而提高了其生物相容性，还从化学生物学角度揭示了抗菌化合物的精确定位在提升细胞内抗菌效力上的重要性，为未来的细胞内杀菌系统开发提供了理论基础。

精准靶向细胞内S. aureus的膜-DNA双重抗菌机制寡聚胍的设计原则和合成步骤

冯欣欣副教授为论文主要通讯作者，湖南大学为第一通讯单位。论文第一作者是湖南大学化学化工学院博士毕业生白思蕾，共同第一作者是湖南大学化学化工学院博士生宋均凤和国防科技大学濮黄生博士。化学化工学院白玉罡教授、生物学院助理教授万木阳、张春辉两位老师为本项目提供了关键技术支持。本研究得到了国家自然科学基金等项目的资助。

冯欣欣团队一直以抗菌药物化学生物学为主要研究内容，立足于有机化学、高分子化学、微生物相关的生物化学，以靶向多重抗菌靶标为主要策略，设计、合成一系列结构新颖的多肽类似物及小分子抗菌剂，并在分子、细胞、活体层面对其抗菌活性和作用机制进行研究，力图开发出具有低耐药性特征的抗菌药物。团队研究发现以细菌细胞膜靶向、DNA靶向、ROS激发等为主要机理，结合组合化学的策略、药物联用协同策略、抗菌化合物偶联策略针对不同靶标进行抗菌药物的分子设计，能够获得一系列抗菌活性优异、安全性高、构效关系明确的“抗-耐药性”的抗菌药物，为细菌感染耐药性问题的解决提供方案。该团队近年来已在相关领域发表了40余篇SCI论文，其中包括Sci. Adv.、JACS、PNAS、J Med Chem等顶级期刊。